Pedro de Alvarado, Kapitän der spanischen Armee und des Abgeordneten von Hernan Cortés (Siegen von Mexiko), fing die Eroberung Guatemalas am Ende 1523 an. Nachdem Alvarado verschiedene heimische Inder überwand, gründete er die erste spanische Stadt in Iximch é, Hauptstadt des Cackchiquel Königreichs. Cronicles und Historiker registrieren am 27. Juli 1524 als das Gründungsdatum im Libro Viejo (Altes Buch) für dieses erste "Santiago de Guatemala". Jedoch gedenkt Tradition des Festtages des Apostels Santiago am 25. Juli, wer Schutzherr der Stadt erklärt wurde.

Der Cackchikels rebellierte immediatly, und nachdem zwei Jahre, mit der Seite zu kämpfen, aufgegeben wurden. Am 22. November 1527 wurde die Stadt dem Valle de Almolonga auf dem niedrigeren Hang des Agua Vulkans, später genannt Ciudad Vieja umgesiedelt (Alte Stadt), diese zweite Hauptstadt wurde durch eine Lawine des Schlamms und Wassers zerstört, das vom Vulkan zwischen am 10. und 11. September 1541 nach dem intensiven Regen hinuntersteigt.

Die Katastrophe tötete den Gouverneur, Beatriz de la Cueva, Witwe von Pedro de Alvarado. Die Entscheidung, die Stadt dem Valle de Panchoy umzusiedeln, wurde gemeinsam von Francisco Marroquín (der erste Bischof Guatemalas) und Francisco de la Cueva getroffen, sowohl als Zwischengouverneure, als auch den Rat dienend.

Am 10. März 1543 wird als das offizielle Gründungsdatum für die neue Hauptstadt bekannt heute als Antigua Guatemala registriert. Diese Stadt diente seit zweihundertzweiunddreißig Jahren und neun Monaten als die Hauptstadt des Königreichs und Gerichts Guatemalas zu einem Gebiet umfasst der Provinzen von Chiapas, und Soconusco (heute ein Teil Mexikos), Guatemalas, El Salvador, Honduras, Nicaragua und Costa Rica.

Die Stadt wurde am 29. Juli 1773 nach der Vernichtung des Erdbebens genannt Santa Marta aufgegeben.

1776 wurde die Hauptstadt dem Valle de la Ermita umgesiedelt auch nannte "de la Virgen y de la Asuncion" genannt "La Nueva Guatemala de la Asuncion" das ist noch heute als die Hauptstadt der Republik Guatemalas bekannt und als Stadt von Guatemala bekannt.

Obwohl das heutige Antigua 1776 aufgegeben wurde, dauerte es als ein wertvolles Beispiel einer spanischen Stadt des 18. Jahrhunderts an. Nach ein paar Jahren gingen einige Menschen zurück aber ohne jede Kontrolle oder Rücksicht für seine architektonischen Schätze; deshalb verschlechterten sich viele seiner Gebäude oder wurden zerstört. Erst als 1944, dass sein historischer Wert mit dem Erlass von speziellen Gesetzen anerkannt wurde, um seine Eigenschaften des 18. Jahrhunderts zu bewahren. Heute ist es eine aktive und geschützte Stadt.